약물대사 효소 CYP 2D6 관련 약물상호작용

약물대사 효소 CYP 2D6 관련 약물상호작용 

 

 

▣ Cytochrome P450 (CYP 450)

Cytochrome P450(CYP 450)이란 헴(heme)을 함유한 50-100여 개의 효소로 이루어진 집단 효소군이다. 주로 간세포의 소포체 내부 원형질의 망상구조(endoplasmic reticulum)막에 존재하며 소장, 신장, 폐, 뇌에도 소량 존재한다. 

CYP 450의 명명법은 아미노산 배열 순서의 유사성을 기초로 하여 3단으로 분류된다.  
Cytochrome P450 2D6란, family 2, subfamily D, isoenzyme 6을 의미한다. 


CYP 450는 기능상 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 
① steroid계 물질의 합성에 관여하는 steroidogenic형,
② 외래 물질의 탈독성에 관여하는 xenobiotic형
family 타입 5번 이후는 steroidogenic형으로 남성 호르몬을 여성 호르몬화 시키는 등의 역할을 하고
1~4번 xenobiotic형은 외래 물질 탈독성에 관여한다. 
CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2E1 등이 약물 대사에 주로 관련된 것으로 알려져 있다. 

오늘은 이중 CYP 2D6와 관련된 약물에 대해 알아보자. 



▣ CYP 2D6

CYP 2D6 효소는 전체 CYP 450 효소의 약 2%를 구성하고 있고 
현재 임상적으로 사용되는 약물의 25%가 CYP 2D6에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다. 
다른 CYP 450유전자들과 마찬가지로 CYP 2D6의 유전적 다형성이 존재하여 CYP 2D6 기질 약물의 대사에 개인 간 차이를 보이기도 한다.

'약물을 대사한다'는 의미는 
1. 그 약의 혈중 농도를 감소시켜 역할을 줄일 수도 있고
2. prodrug 약물인 경우 대사를 유도하여 활성형으로 전환되는 정도를 올릴 수도 있다.

참고: prodrug 란? 

※ Prodrug(프로드럭, 전구약물)은 그 자체는 약효가 없지만 우리 몸 안에서 대사되어 구조가 변하면 효과가 나타나는 약을 말한다. 즉 Prodrug(프로드럭, 전구약물) 자체는 약효가 없다. 흡수되면 몸 안에서 대사되어 효과가 나타난다. 

 

즉 약 대사를 억제하느냐 유도하느냐는 약효에 영향을 준다. 

CYP 450 특정 효소군에 대사가 이루어지는 약물을 CYP450의 기질 subtract
CYP 450 특정 효소군의 기능을 막는 약제나 물질을 CYP 450 저해제 inhibitor,
CYP 450 특정 효소군의 기능을 올리는 약제나 물질을 CYP 450 유도제 inducer라 한다.

각각을 위키피디아 'CYP 2D6'에 나온 성분을 통해 국내 유통 중인 대표약에 대해 알아보자.
다만 이 자료들은 제한적이다. 여기에 모든 성분이 표시되지 않고 또 국가마다 승인된 약도 다르다. 
임상을 통해 약물상호작용이 잘 연구된 조합들에 대해서는 더 검토가 필요하다. 
현장에서는 각 약물의 설명서, 그 외 약물상호작용 자료 등을 참고해 체크하고 있다. 
기본적인 내용을 숙지하기 위한 참고사항임을 밝힌다.



▣ CYP 2D6 Substrates (기질)

Antidepressants
imipramine 환인이미프라민(환인제약)
amitriptyline 에트라빌(동화약품)
 
fluoxetine 푸로작(릴리)
paroxetine 팍실(글락소스미스클라인)
fluvoxamine 듀미록스(JW중외)
 
venlafaxine 이팩사(화이자)
duloxetine 심발타(릴리)
mirtazapine 레메론(엠에스디)

Antipsychotics
haloperidol 페리돌(환인제약)
risperidone 리스페달(얀센)
perphenazine 명인페르페나진(명인제약)
aripiprazole 아빌리파이(오츠카)
chlorpromazine 명인클로르프로마진(명인제약) / 네오마찐(환인제약)
levomepromazine 티세르신(명인제약)

Opioids
codeine 디코테(하나), 명문 인산코데인정(명문) 마이폴 캡슐(성원에드콕. 복합제)
tramadol 트리돌(유한), 울트라셋(얀센, 복합제)
oxycodone 옥시콘틴 서방정(먼디파마)
hydrocodone 하이코돈(명문, 복합제)
tapentadol 뉴신타(얀센)

Beta-blockers
metoprolol 베타록(아스트라제네카), 푸로롤 서방정(명인)
timolol 티모프틱 점안액(산텐) 
carvedilol 딜라트렌(종근당)
nebivolol 네비레트(메나리니)
propranolol 인데놀(동광제약)

Calcium channel blocker
diltiazem 헤르벤(씨제이헬스케어)
nifedipine 아달라트(바이엘)

Antiarrhythmics
flecainide 탬보코(JW신약) / 풀카드(하나제약)
propafenone 리트모놈(일성신약) 
mexiletine 멕실렌(한국코러스)

그 외
tamoxifen 놀바덱스(아스트라제네카)
lidocaine 리타인 주(대한약품)
ondansetron 조프란(노바티스)
donepezil 아리셉트(에자이)
atomoxetine 스트라테라(보령)
chlorphenamine 페니라민(유한) 
dextromethorphan 일반의약품 다수에 포함 
metoclopramide 맥페란(동화)


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위키피디아에는 국내 유통 생산되지 않는 성분들도 나온다. 
iloperidone (국내 없음) 
remoxipride (국내 없음) 
minaprine  (국내 없음) 
alprenolol (국내 없음) 
debrisoquine (국내 없음) 
bufuralol (국내 없음) 
encainide (국내 없음) 
sparteine (국내 없음)
phenformin (국내 없음) 
perhexiline (국내 없음) 
phenacetin (국내 없음)
m-tyramine (국내 없음)
p-tyramine (국내 없음)
dexfenfluramine (국내 없음) 
mianserin (현재 유통 생산되는 약 없음. 2007년 볼비돈정 한화제약 허가취하) 
thioridazine (현재 유통 생산되는 약 없음. 2005년 치오다진정 한화유나이티드 허가취하) 
zuclopenthixol (현재 유통 생산되는 약 없음. 2017년 환인 크로픽솔 환인제약 허가취하) 
tropisetron (현재 유통 생산되는 약 없음. 2013년 나보반 캅셀 노바티스 허가취하) 
promethazine (현재 유통 생산되는 약 없음. 2008년 히마진정 유니메드 허가취하) 



▣ CYP 2D6 Inhibitors (저해제)

억제제는 Strong, Moderate, Weak, Unspecified potency로 나눌 수 있다.
Strong, Moderate, Weak의 기준은
Strong Inhibitors: 대사를 억제하여 기질약물의 AUC를 적어도 5배 증가, 제거율을 80% 이상 감소.
Moderate Inhibitors: 대사를 억제하여 기질약물의 AUC를 적어도 2배 증가, 제거율을 50-80% 감소.
Weak Inhibitors: 대사를 억제하여 기질약물의 AUC를 적어도 2배 미만 증가, 제거율을 20-50% 감소.

※ AUC(area unde curve) ; 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적. 
이는 약물의 생체 흡수율의 정도를 의미하며 전신 순환에 도달한 활성 약물의 총량으로 생각하면 된다. 

 

 

△ Strong Inhibitors
fluoxetine 푸로작(릴리)
paroxetine 팍실(글락소스미스클라인)
bupropion 웰부트린(글락소스미스클라인)
cinacalcet 레그파라(보령)
ritonavir 노비르(애비브), 칼레트라(애비브, 복합제)

△ Moderate Inhibitors
sertraline 졸로푸트(화이자)
duloxetine 심발타(릴리)
terbinafine 라미실(노바티스)

△ Weak Inhibitors
buprenorphine 노스판패취(먼디파마)
citalopram 산도스시탈로프람(산도스) 
escitalopram 렉사프로(룬드벡) 
methylphenidate 페니드(환인제약) / 콘서타(얀센)
mirtazapine 레메론(엠에스디)
diltiazem 헤르벤(씨제이헬스케어)
felodipine 무노발(한독)
amiodarone 코다론(한독) 
cimetidine 에취투(JW중외)

△ Unspecified potency Inhibitors
haloperidol 페리돌(환인제약)
perphenazine 명인페르페나진(명인제약)
chlorpromazine 명인클로르프로마진(명인제약) / 네오마찐(환인제약)
levomepromazine 티세르신(명인제약)
hyperforin (St. Johns Wort) 노이로민(유유제약)
clomipramine 그로민(명인)
doxepin 사일레노(씨제이헬스케어)
moclobemide 오로릭스(메나리니)

chlorphenamine 페니라민(유한) 
diphenhydramine 쿨드림(녹십자, 일반의약품)
hydroxyzine 아디팜(태극)
clemastine 마스질(태극)

celecoxib 쎄레브렉스(화이자)
midodrine 미드론(명문)
ticlopidine 유유크리드(유유)
doxorubicin 에이디엠 주(동아에스티)
metoclopramide 맥페란(동화)

nicotinamide (비타민 각종영양제)


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tripelennamine (국내 없음)
cocaine (국내 없음)
methadone (국내 없음)
mibefradil (국내 없음)
halofantrine (국내 없음)
quinine (국내 없음)
cannabidiol (국내 없음)
thioridazine (현재 유통 생산되는 약 없음. 2005년 치오다진정 한화유나이티드 허가취하) 
zuclopenthixol (현재 유통 생산되는 약 없음. 2017년 환인 크로픽솔 환인제약 허가취하) 
quinidine (현재 유통 생산되는 약 없음. 2012년 퀴니딘설페이트정 한국유나이티드 허가취하) 



▣ CYP 2D6 Inducers (유도제)

 

Unspecified potency
• dexamethasone 유한 덱사메타손 정(유한양행) 
• rifampicin 리포덱스(종근당), 리팜핀(유한) 
• haloperidol 페리돌(환인제약)


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glutethimide (국내 없음)



▣ CYP 2D6 관련 임상 약물 상호작용 예

'약물을 대사한다'는 의미는 
1. 그 약의 혈중 농도를 감소시켜 역할을 줄일 수도 있고
2. prodrug 약물인 경우 대사를 유도하여 활성형으로 전환되는 정도를 올릴 수도 있다고 했다.

'CYP 2D6 대사의 strong inhibitor'라는 의미는 
1. 약의 대사를 억제하니 기질이 되는 약물의 혈중농도를 올려 약효를 올릴 수도 있고, 
2. prodrug 약물인 경우 대사를 유도하여 활성형으로 전환되어야 하는데 이를 억제하니 약효를 감소시킬 수도 있다. 


CYP 2D6 strong inhibitor(강력한 저해제)인 paroxetine 팍실(글락소스미스클라인) 설명서를 통해 두 내용을 살펴보자.

'1. 약의 대사를 억제하니 기질이 되는 약물의 혈중농도를 올려 약효를 올릴 수도 있고'

 

[상호작용] - 10) CYP 2D6에 의해 대사 되는 약물 : 
다른 SSRIs를 포함한 다른 항우울제와 마찬가지로 이 약은 간의 CYP 450 효소 CYP 2D6를 저해하므로 이 효소에 의해 대사되는 삼환계 항우울제(아미트립틸린, 노르트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민), 페노티아진계 신경이완제(페르페나진, 티오리다진), 리스페리돈, 아토목세틴, type 1C 항부정맥제(프로파페논, 플레카이니드), 베타 아드레날린성 차단제인 메토프로롤과 병용시 이 약물들의 혈중농도가 증가할 수 있다. 

☞ 나열된 CYP 2D6 기질이 되는 약물의 농도를 올릴 수 있다. 

특히, 이 약은 티오리다진의 혈장 농도를 높일 수 있으므로, 티오리다진과 함께 투여해서는 안된다. 티오리다진의 단독 투여는 토르사드 드 포인트(torsades de points)와 같은 심각한 심실 부정맥과 관련된 QT간격 연장 또는 돌연사를 유발할 수 있다. 

☞ 티오리다진 thioridazine은 현재 유통 생산되는 약 없다. 
한화유나이티드제약에 치오다진정이라고 있었는데 2005년 허가 취하했다. 

또한, 단회 저용량 피모지드(2 mg)를 이 약과 병용투여한 연구에서 피모지드의 농도 증가가 관찰되었다. 이는 알려진 파록세틴의 CY P2D6 억제 특성에 의한 것이다. 피모지드의 좁은 치료지수 및 QT 간격 연장 유발 가능성으로 인해, 이 약은 피모지드와 병용투여해서는 안된다.

☞ 피모지드는 현재 국내에 명인제약에 피모짓이 1mg 4mg 두 제품 생산 중이다. 
DUR프로그램상 피모짓과 팍실은 병용금기로 지정되어 있다. (같이 먹지 못하도록 

'2. prodrug 약물인 경우 대사를 유도하여 활성형으로 전환되어야 하는데 이를 억제하니 이 약의 효과를 감소시킬 수도 있다.'

[상호작용] - 14) 타목시펜은 CYP 2D6에 의해 중요한 활성 대사체인 엔독시펜으로 대사 되며, 엔독시펜은 타목시펜의 유효성에 유의하게 기여한다. 파록세틴에 의한 CYP 2D6의 비가역적 억제는 엔독시펜의 혈장 농도 감소를 유발한다. 타목시펜을 투여할 때에는, CYP 2D6 억제 작용이 없거나 적은 항우울제로의 대체 투여를 고려해야 한다.

 

타목시펜의 설명서도 보자.

 

놀바덱스(성분: Tamoxifen)  [상호작용] - 7) 
7) CYP 2D6 저해제와의 약동학적 상호작용에 의한 이 약의 활성 대사체, 4-히드록시-N-데스메틸타목시펜 (엔독시펜)의 혈장 농도 감소가 문헌에 보고되었다. 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 
몇몇의 SSRI 항우울제(예, 파록세틴)와의 병용 투여시 타목시펜의 유효성 감소가 보고되었다. 타목시펜의 효과가 감소할 가능성을 배제할 수 없으므로, 강력한 CYP 2D6 저해제(예, 파록세틴, 플루옥세틴, 퀴니딘, 시나칼세트, 부프로피온)와의 병용투여는 가능한 한 피해야 한다.

☞ 타목시펜은 prodrug 약물이다. CYP 2D6에 의해 약효가 나타나는 활성대사체 엔독시펜으로 변환한다. 이 과정을 저해하는 CYP 2D6 차단제인 파록세틴과 병용시 타목시펜의 효과가 떨어질 수 있다. 이 경우는 DUR 프로그램상 금기로 지정되어 있지 않지만 권고사항을 참고해 주의해야 하는 약물 상호작용에 속한다.

미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)가 발표한 폐경호르몬 치료 지침서 개정판에는 '특정 SSRI, 특히 플루옥세틴이 타목시펜 작용 대사를 방해해 약제 효과를 떨어뜨려 함께 복용하지 말아야 한다'고 한 바 있다. 
AACE/ACE Now Update Guidelines for Menopause Treatment  (Endocr Pract. 2017; 23(No. 7))
'Physicians should avoid the use of paroxetine and fluoxetine in women on tamoxifen because these SSRIs may reduce the efficacy of the anticancer treatment, as CEPO observes.'



▣ 결론

상호작용이 있다고 해서 무조건 같이 먹으면 안 된다고 할 수 없다. 약물 상호작용으로 치명적인 이상반응을 초래할 수 있는 경우는 DUR 병용 금기로 지정하고 있다. 또한 정신과 약물은 대부분 서로 간의 상호작용이 있는데 이는 전문의 판단하에 약물 상호작용을 고려하여 조정된다.
그러나 DUR 병용금기 제도상 만능은 아니며 새로운 내용의 자료들이 늦게 반영된다는 점 등을 고려하면 약물 상호작용에 대한 고민이 필요하다. 한 환자가 여러 약제를 병용하게 되고 이런 상호작용이 고려되지 않는다면 다시 한 번 살펴볼 필요가 있다.

 

 

참고 자료:  
https://en.wikipedia.org/wiki/CYP2D6#/media/File:CYP2D6_structure.png 
https://en.wikipedia.org/wiki/Tamoxifen 
https://en.wikipedia.org/wiki/Endoxifen