CYP1A2 효소 관련 약물 상호작용

▣ CYP1A2 

약물대사 효소 CYP2D6에 이어 CYP1A2 관련 약물 상호작용에 대해 알아보자. 

Cytochrome P450(CYP 450)에 대해서는 지난 게시물에 정리했다.

2020/03/08 - [약 궁금] - 약물대사 효소 CYP 2D6 관련 약물상호작용

 

오늘 알아볼 CYP1A2는 전체 CYP 450 효소의 약 12%를 차지한다. 
다른 CYP 450 효소와 마찬가지로 유전적 다형성이 존재해 개인마다 CYP1A2 기질 약물의 대사에 차이가 난다.

CYP1A2는 약뿐 아니라 카페인을 대사하는 효소다.

카페인의 각성 작용에 대해 알아보자. 이를 알기 위해서는 아데노신에 대해 알아야 한다. 아데노신은 뇌의 각성 상태를 완화하는 물질이다. 피로가 쌓이면 자연스레 분비되어 우리 몸을 쉬게 한다. 아데노신은 신경세포의 아데노신 수용체에 결합하여 작용한다.

카페인은 아데노신과 화학구조가 비슷하다. 카페인은 아데노신 수용체에 대신 붙어 아데노신의 작용을 방해하여 각성 작용을 나타낸다. 그래서 커피를 마시면 잠도 덜 오고 일시적으로 혈압도 올라가 덜 피곤한 느낌이 든다. 

카페인을 분해하는 효소가 CYP1A2이다. 
CYP1A2 효소의 유전형, 활성도 차이에 따라 사람마다 카페인에 대해 민감한 정도가 다르다. 

어떤 사람은 하루 여러 잔의 커피를 마셔도 수면에 아무 문제가 없고, 
누군가는 커피를 한 모금이라도 마시면 밤에 잠을 못 잔다.

 
다시 약 이야기로 돌아와 기본 내용은 지난번 CYP2D6 게시물을 참고하기로 하고 
바로 CYP1A2 Substrates(기질) Inhibitors (저해제) Inducers (유도제)를 알아보자. 

이번에도 위키피디아 내용을 참고한다.  
(위키피디아 자료이기 때문에 신뢰도가 낮다. 약물마다 다시 한 번 확인이 필요하다. )

▣ CYP1A2 Substrates (기질)

아래 리스트 약물들은 대부분 CYP1A2 단독으로만 대사되지 않고 다른 CYP 효소에도 영향을 받는다. 따라서 이 약물들의 상호작용은 다른 CYP 효소와의 상호작용 역시 고려해야 한다. 

duloxetine 심발타(릴리)
fluvoxamine 듀미록스(JW중외)
amitriptyline 에트라빌(동화약품)
clomipramine 그로민(명인)
imipramine 환인이미프라민(환인제약)
agomelatine 아고틴(환인제약)
clozapine 클로자릴(환인)
olanzapine 자이프렉사(릴리)
haloperidol 페리돌(환인제약)
melatonin 서카딘(건일제약)
propranolol 인데놀(동광제약)
tamoxifen 놀바덱스(아스트라제네카)
erlotinib 타쎄바(로슈)
theophylline 테올란비(알보젠코리아)
ropivacaine 나로핀주사(미쓰비시다나베파마)
zolmitriptan 조믹(아스트라제네카)
cyclobenzaprine 벤자민(위더스)
mexiletine 멕실렌(한국코러스)
naproxen 낙센(종근당)
ondansetron 조프란(노바티스)
paracetamol 타이레놀(얀센)
riluzole 리루텍(사노피)
tizanidine 실다루드(노바티스)
verapamil 이솦틴(일성신약)
warfarin 대화와르파린(대화제약) 
estradiol 에스트로겐
caffeine 카페인

zileuton (국내 없음)
phenacetin (국내 없음)
tacrine (국내 없음)



▣ CYP1A2 Inhibitors (저해제)

억제제를 Strong, Moderate, Weak, Unspecified potency로 나누는 기준은 지난번 CYP2D6 게시물 내용과 같다. 

Strong Inhibitors: 대사를 억제하여 기질 약물의 AUC를 적어도 5배 증가, 제거율을 80% 이상 감소.
Moderate Inhibitors: 대사를 억제하여 기질 약물의 AUC를 적어도 2배 증가, 제거율을 50-80% 감소.
Weak Inhibitors: 대사를 억제하여 기질 약물의 AUC를 적어도 2배 미만 증가, 제거율을 20-50% 감소.

 

△ Strong:
ciprofloxacin 씨프로바이(바이엘)
Many other fluoroquinolones 퀴놀론계 항생제 다수
fluvoxamine 듀미록스(JW중외)

△ Weak
cimetidine 타가메트(유한메디카)
verapamil 이솦틴(일성신약)
echinacea 에키나시아
caffeine 카페인

△ Unspecified potency:
amiodarone 코다론(한독)
isoniazid 유한짓(유한양행)
interferon 인터페론
methoxsalen 메토렌연고(JW신약)

mibefradil (국내 없음)

Some foods
grapefruit juice (its bitter flavanone naringenin) 자몽주스
cumin 커민의 씨를 이용해 만드는 향신료. 케밥  양꼬치, 카레 등의 향을 냄. 
turmeric 강황과 울금. 역시 카레 등에 향신료로 사용.



▣ CYP1A2 Inducers (유도제)

modafinil 프로비질(JW중외)
nafcillin 보령나프실린나트륨주(보령제약)
omeprazole 오메드(SK케미칼)
insulin 인슐린
tobacco 담배

beta-Naphthoflavone 베타- 나프토플라본 
methylcholanthrene 메틸콜란트렌(유기합성에 의한 발암성 탄화수소)

Some foods/herbs
broccoli 브로콜리 
brussels sprouts 방울양배추
chargrilled meat 숯불에 구운 고기
cauliflower 콜리플라워, 꽃양배추



▣ FDA Drug Development and Drug Interactions 자료

FDA 자료에서 CYP 1A2 Substrates, Inhibitors, Inducers를 보자.  
참고:https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers


•  Examples of clinical substrates for P450-mediated metabolism 
(for concomitant use clinical DDI studies and/or drug labeling) (12/03/2019)

△ CYP1A2 Sensitive substrates
duloxetine 심발타(릴리)
melatonin 서카딘(건일제약)
tizanidine 실다루드(노바티스)
caffeine 카페인
alosetron (국내 없음)
ramelteon (국내 없음)
tasimelteon (국내 없음)

△ CYP1A2 Moderate sensitive substrates
clozapine 클로자릴(환인)
theophylline 테올란비(알보젠코리아)
pirfenidone 파이브로(영진약품)
ramosetron 나제아오디(다이이찌산쿄)

 
•  Examples of clinical inhibitors for P450-mediated metabolisms 
(for concomitant use clinical DDI studies and/or drug labeling) (03/06/2020)

△ CYP1A2 Strong inhibitors 
fluvoxamine 듀미록스(JW중외)
ciprofloxacin 씨프로바이(바이엘)
enoxacin 현재 유통 생산되는 약 없음. 2017년 비마르크정 삼아제약 허가 취하.

△ CYP1A2 Moderate inhibitors 
mexiletine 멕실렌(한국코러스) 
oral contraceptives 복합경구피임약
methoxsalen 메토렌연고(JW신약)

△ CYP1A2 Weak inhibitors
acyclovir 국제아시클로버정(국제약품) 
allopurinol 자이로릭(삼일제약)
cimetidine 타가메트(유한메디카)
peginterferon alpha-2a 페가시스(로슈)
piperine (국내 없음)
zileuton (국내 없음)


•  Examples of clinical inducers for P450-mediated metabolisms 
(for concomitant use clinical DDI studies and/or drug labeling) (12/03/2019)

△ CYP1A2 Moderate inducers
smoking 흡연
phenytoin 히단토인(환인제약) 
rifampin 리포덱스(종근당)
ritonavir 노비르(애비브)
teriflunomide 오바지오(사노피아벤티스) 희귀의약품



▣ CYP1A2와 식단

CYP1A2 활성도는 유전적인 차이뿐 아니라 환경에도 영향을 받는다. 
CYP1A2가 음식, 흡연과 관련되어 있기 때문이다. 

위 자료를 보면 배추, 콜리플라워, 브로콜리 섭취량, 커민, 강황 등의 섭취량은 CYP1A2 효소에 영향을 줄 수 있어 주식단에 따라 지역별로 약에 대한 반응이 차이가 있을 수 있다. 

•  CYP1A2 Inhibitors (Unspecified potency) 
grapefruit juice (its bitter flavanone naringenin) 자몽주스
cumin 커민의 씨를 이용해 만드는 향신료. 케밥  양꼬치, 카레 등의 향을 냄. 
turmeric 강황과 울금. 역시 카레 등에 향신료로 사용.

•  CYP1A2 Inducers
broccoli 브로콜리 
brussels sprouts 방울양배추
chargrilled meat 숯불에 구운 고기
cauliflower 콜리플라워, 꽃양배추



▣ CYP1A2 관련 임상 약물 상호작용 예

첫 자료 위키피디아에도 CYP1A2 Inducer로 'tobacco 담배'가 있고 
두 번째 자료에도 CYP1A2 Moderate inducer로 'smoking 흡연'이 있다.

CYP1A2 Inducer인 흡연과 약물의 상호작용 사례에 대해 알아보자.

담배를 피울 때 발생하는 다환방향족탄화수소(Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)는 CYP1A2 효소를 유도한다. 그래서 흡연은 CYP1A2에 대사를 받는 약물의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.

CYP1A2 기질이 되는 약물인 duloxetine(둘록세틴), clozapine(클로자핀), theophylline(테오필린) 설명서 내용을 통해 흡연과의 관계를 보자. 

 

 

예 1) duloxetine 심발타(릴리)  설명서 
(duloxetine: sensitive substrates of CYP1A2) 
"5) 둘록세틴에 미치는 다른 약물의 영향  
③ CYP1A2의 유도제: 흡연자들이 비흡연자들에 비해 이 약의 혈중농도가 50% 정도 낮다는 것이 인구 모집단을 대상으로 한 집단약물동력학 연구에서 나타났다." 

 

예 2) clozapine 클로자릴(환인제약)  설명서
"11) CYP450 효소를 유도하는 것으로 알려진 약물과의 병용투여는 이 약의 혈장 중 농도를 감소시킬 수 있다.
② 1A2의 유도체로 알려진 약물(오메프라졸, 흡연) : 흡연을 갑자기 중단하면, 혈장 중의 이 약물의 농도가 상승할 수 있고, 이로 인하여 이상 반응이 증가할 수 있다."

 

  예 3) theophylline 테올란비서방캡슐(알보젠코리아)  설명서
"흡연 및 알코올 섭취도 이 약의 청소율을 증가시킬 수 있다."

 

theophylline 제품 설명서에는 이 내용이 너무 간단히 나와 있어 자료를 더 찾아보자.

"Smokers: Tobacco and marijuana smoking appears to increase the clearance of Theophylline by induction of metabolic pathways. Theophylline clearance has been shown to increase by approximately 50% in young adult tobacco smokers and by approximately 80% in elderly tobacco smokers compared to non-smoking subjects. Passive smoke exposure has also been shown to increase Theophylline clearance by up to 50%. Abstinence from tobacco smoking for one week causes a reduction of approximately 40% in Theophylline clearance. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum Theophylline concentrations are required in patients who stop smoking (see WARNINGS). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on Theophylline clearance."
https://www.drugs.com/pro/theophylline.html

흡연은 약물 대사 효소를 유도하여 theophylline의 청소율을 증가시키고 혈중농도를 감소시킨다. 직접 흡연뿐 아니라 간접흡연을 통해서도 이러한 영향을 받을 수 있다. 니코틴 껌은 theophylline clearance에 영향을 끼치지 않는다. 흡연이 CYP1A2 유도제인 이유가 니코틴 때문이 아니라, 위에서 말했듯이 담배를 피울 때 발생하는 다환방향족탄화수소(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs) 문제이기 때문이다. 



▣ 결론 

담배를 피우기 시작하거나, 담배를 피우다가 중단하게 되면 특정 약물의 혈중농도에 영향을 줄 수 있다. 효과를 좀 덜 보면 되지 하는 문제가 아니다. 특히 clozapine(클로자핀), theophylline(테오필린)은 치료농도와 독성농도의 차이를 말하는 치료 범위(therapeutic index)가 좁아 주의를 요하는 약물이다. 약물의 혈중 농도를 적정 범주 안에 두어 이상반응을 줄이고 효과를 일정하게 유지하기 위해 약물 상호작용을 검토해야 한다. 

따라서 흡연, 금연 등의 변화를 주치의에게 알려 용량 조절을 위한 지속적인 모니터링을 해야 한다. 

그 외 약물 상호작용은 기질, 저해제, 유도제 약물 리스트 자료만으로 판단하기는 어려운 부분이 있다. 

각각의 약물 상호작용 케이스에 관해 연구가 되어 있는 임상 자료들이 있는지 확인해 보아야 할 것이다.

 

 

 

참고 자료: 
https://en.wikipedia.org/wiki/CYP1A2
https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
http://sydney.edu.au/news/84.html?newsstoryid=7957
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Adenosin.svg public domain
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_structure.svg