종근당 - 개량신약 CKD-337 이상지질혈증 약물

▣ 개량신약 

개량신약이란 기존 약물의 구조, 제제, 용도 등을 일부 변형한 약물을 말합니다.

제네릭과 달리 많은 전임상 또는 임상자료를 제출해야 하기 때문 "자료제출 의약품"이라고도 부릅니다. 다음과 같은 경우가 있습니다. 

△ 구조 변화 - 새로운 염, 이성질체, 프로드럭, 용매화물

△ 제제 변화 - 투여경로 변경, 서방정 등 변경(CR, SR), 함량 증감

△ 용도 변화 - 새로운 적응증

△ 새로운 복합제 

예) 새로운 염, 서방정으로 제형을 변경한 개량신약

☞    2018/08/02 - [제약회사 궁금] - 베포타스틴 서방정 개량신약 (1일 1회 복용) 6품목 허가 2018.07.30.

예) 새로운 복합제 개량신약

☞   2018/05/06 - [제약회사 궁금] - 종근당 - 개량신약 에소듀오정(에스오메프라졸 탄산수소나트륨 복합제) 품목 허가 2018.04.30.

▣ 종근당 개량신약 이상지질혈증 약물 CKD-337 

오늘부터 종근당 홈페이지에 있는 7개의 개량신약 진행 프로젝트 게시물에 대해 하나씩 살펴보겠습니다.

첫번째 포스팅은 이상지질혈증 약물인 CKD-337입니다.

CKD-337는 혼합형 이상지질혈증에 사용하는 약물입니다. 

CKD-337은 고지혈증 치료 약물인 Statin 계열 약물인 아토르바스타틴(Atorvastatin)과 Fibrate 계열 약물인 페노피브레이트(Fenofibrate)의 복합제입니다. 이 두 성분의 복합제 약물은 현재 없으므로 '새로운 복합제' 개량신약입니다.

Statin 계열 + Fibrate 계열 조합은 처음은 아닙니다. 

유영제약의 프라바페닉스는 Statin 계열 다른 약물인 프라바스타틴(Pravastatin)과 페노피브레이트 Fenofibrate) 복합제입니다. 

애보트의 콜립정은  Statin 계열 다른 약물인 페노피브레이트 심바스타틴(Simvastatin)과 페노피브레이트 Fenofibrate) 복합제입니다. 콜립정은 현재(2018년 8월) 공급량 부족으로 장기 품절 상태입니다. 

▣ CKD-337 임상 단계

2017년 4월, 6월 식약처는 CKD-337 임상 1상을 승인했다고 밝혔습니다.

2017년 4월 동아대학교병원에서 임상 1상

"건강한 남성 자원자를 대상으로 CKD-337의 안전성과 약동학적 특성을 비교 평가하기 위한 무작위 배정, 공개, 단회 경구투여, 2원-교차 임상시험" 

2017년 6월 동아대학교병원에서 임상 1상 

"건강한 남성 자원자를 대상으로 CKD-337의 단회 경구투여 후 생체이용률에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위한 교차, 무작위 배정, 공개형 임상시험"이 승인되었다는 식약처 발표가 있었습니다.

-대조약1: 리피토정20밀리그램(아토르바스타틴칼슘삼수화물), 화이자제약㈜

-대조약2: 리피딜슈프라정(페노피브레이트), ㈜녹십자

? 2017년 임상 1상을 승인했다고 하는데 왜 홈페이지에는 임상 3상이라고 나와 있을까요?

CKD-337과 같은 고지혈 복합제제는 조건에 따라 3상을 먼저 수행한 후 1상을 할 수 있습니다.

CKD-337는 2013년 9월 임상 3상을 승인받아 진행하였습니다.

2013년 9월 임상 3상

"복합형 이상지질혈증의 고위험군 환자에서 Atorvastatin 단독 투여군 대비 Atorvastatin과 Fenofibrate 병용 투여군의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 평행, 치료적 확증 임상시험" 

▣ CKD-337 = 아토르바스타틴(Atorvastatin) +  페노피브레이트(Fenofibrate)

1. 아토르바스타틴(Atorvastatin) 

아토르바스타틴은 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C(Low density lipoprotein cholesteroln, 저밀도지질단백질-콜레스테롤)을 낮추는데 효과적입니다.

아토르바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 저해제입니다. 

HMG-CoA 환원효소는 콜레스테롤 생합성의 가장 중요한 단계(속도 조절 단계)에서 HMG-CoA 가 Mevalonate로 전환되는 것을 촉매하는 효소입니다. 스타틴 약물은 이 단계를 막아 콜레스테롤 합성을 저해합니다.

또한 간세포 표면의 LDL receptor 수를 증가시켜 혈중 LDL-C를 줄입니다.  

2. 페노피브레이트(Fenofibrate)

페노피브레이트는 TG(Triglyceride, 중성지방) 수치를 낮추는데 가장 효과적입니다. 

페노피브레이트는 PPAR-α 효능제(agonist)로 작용하여 지방분해를 증가시키고 Lipoprotein lipase를 활성화하여 중성지방의 대사를 촉진합니다. 

HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과도 있습니다. 

▣ Combination Therapy for Lipid Management - [Statin + fibrate]

2017년 초 미국당뇨병학회(ADA)는 올해 초 가이드라인에서 “중성지방 ≥ 204mg/dL면서 HDL 콜레스테롤 ≤ 34mg/dL인 경우에는 스타틴과 페노피브레이트 병용을 고려할 수도 있다”고 발표하였습니다.

American Diabetes Association (ADA) 2016 Guidelines 미국 당뇨병 학회 (ADA) 2016 지침 

Combination Therapy for Lipid Management - [Statin + fibrate]

- This combination has not been shown to improve ASCVD((Atherosclerotic Cardiovascular Disease: 심뇌혈관질환) ) outcomes

- As such, it is not recommended  

- Statin + fenofibrate may be considered for men with TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL

한국지질동맥경화학회도 2015년 치료 지침을 통해 “고중성지방혈증 환자에 투여할 수 있으며, LDL 콜레스테롤과 중성지방이 동시에 증가한 혼합형 이상지질혈증에서 스타틴과 병용 투여할 수 있다”고 발표하였습니다. 

고지혈증 치료제 시장이 경쟁이 치열해져 기존에 있던 약들을 새로운 조합으로 제품을 만들고 있습니다. 

심혈관계 질환 위험을 줄이기 위해 이상지질혈증 치료 시 LDL-C 조절은 가장 기본 목표입니다. 따라서 스타틴(Statin)은 가장 중요한 약제입니다. 그동안 LDL-C 수치를 조절하기 위해 스타틴 계열 약물과 에제티미브(Ezetimibe) 복합제가 많이 출시되었습니다. 바이토린(심바스타틴 + 에제티미브) 아토젯(아토르바스타틴 + 에제티미브) 등이 있습니다. 스타틴(Statin)은 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하고 에제티미브(Ezetimibe)는 장에서 콜레스테롤 흡수를 차단하는 효과가 있어 내인성, 외인성 콜레스테롤을 둘 다 잡을 수 있었습니다.

이제 LDL-C 조절과 더불어 중성지방 수치도 줄이고 HDL 콜레스테롤 수치를 올릴 환자군을 대상으로 스타틴+피브레이트 계열 복합제 시장이 꿈틀대고 있습니다.

일동제약도 로수바스타틴(Rosuvastatin) + 페노피브레이트(Fenofibrate) 복합제 'ID-RF'을 올해 출시 목표로 준비하고 있습니다

▣ 마무리

CKD-337 이상지질혈증는 아토르바스타틴과 페노피브레이트의 복합제 개량신약입니다.

아토르바스타틴의 LDL-콜레스테롤의 감소 정도는 음식물에 의해 영향을 받지 않기 때문에 식전 식후  어느 때나 복용해도 상관없습니다. 

또한 하루 중 언제 약물을 복용하는지에 관계없이 LDL-콜레스테롤의 감소 정도 같으므로 아침저녁 상관없이 복용 가능합니다.

페노피브레이트 경우 임상 시험에 대조약으로 용한 리피딜슈프라 식직후 복용입니다. 

공복 및 식후 복용에 따라 흡수율 차이가 큽니다. 빈속에서는 흡수가 덜 될 수 있으므로 반드시 식후에 복용합니다. 또한 약 크기도 축 18.5mm 단축 9mm 두께 6mm로 길이가 거의 2cm에 가까운 약입니다. 약이 큽니다. 

참고로 이러한 페노피브레이트제제의 복용상 단점을 극복하고자 한미 페노시드캡슐, 대원제약 티지페논과 같은 개량신약이 개발 되었습니다.

 1) 한미약품 페노시드캡슐 

활성형 페노피브릭산 성분으로 개발되어 식전, 식후 관계없이 복용할 수 있습니다.

 2) 대원제약 티지페논정

콜린을 붙인 페노피브레이트콜린은 용해도를 높여 식전, 식후 관계없이 복용할 수 있습니다.

종근당은 그동안 듀비메트서방정, 칸타벨, 알리포산 등을 통해 동일 성분 타 제약사 약품보다 작은 정제를 만들어 왔는데요.

CKD-337는 과연 어떤 개량 신약일까요?

조합만 새로운 개량신약일지 

페노피브레이트의 식직후 용법을 개선한 약물일지 

크기는 어느 정도일지

제형 변경도 추가된 약물일지 궁금합니다.

다음번에는 종근당의 다른 개량신약에 대해 알아보겠습니다.