종근당 - 개량신약 CKD-351 녹내장 복합제 약물

종근당 - 개량신약 CKD-351 녹내장 

오늘은 종근당 녹내장 개량 신약인 CKD-351에 대해 알아보겠습니다.

▣ 녹내장

녹내장이란 시신경이 손상되어 시야가 점점 좁아지는 질환을 말합니다.

녹내장이라고 하면 주로 높은 안압으로 시신경이 손상되는 경우를 생각하지만

안압이 높지 않아도 시신경이 손상되는 '정상안압 녹내장'도 있습니다

특히 우리나라는 안압이 정상 범위 10~21mmHg에 속하면서 시신경이 손상된 '정상안압 녹내장' 환자가 많습니다. 전체 녹내장의 80%를 차지한다고 합니다. (국가건강정보포탈)

높은 안압뿐 아니라 혈액 순환 이상 등 다양한 원인으로 시신경이 손상될 수 있습니다. 

시신경은 한 번 손상되면 회복할 방법이 없으므로 이를 보호하기 위해 적극 치료를 해야 합니다.

정상안압 10~21mmHg는 평균 수치를 의미하므로 개인에 따라 이 범위에 속하면서도 시신경이 손상된다면 안압을 더욱 낮게 유지할 필요가 있습니다. 추가적인 시신경 손상을 막기 위해서입니다. 그래서 정상안압 녹내장 환자도 약물치료를 시작합니다.

▣ 녹내장 약물 

안압에 영향을 끼치는 것은 무엇일까요? 

눈은 투명한 액체로 채워져 있습니다. 이 투명한 액은 안방수(aqueous humor)라고 합니다.

각막과 홍채 사이를 전 안방, 홍채와 수정체 사이를 후 안방이라고 하는데요.

전후 안방이 안방수로 채워져 있습니다.

안압은 안방수의 양에 따라 영향을 받습니다. 

방수가 많이 만들어지거나 배출이 안되면 안압이 올라갑니다.

그래서 안압을 낮추는 방법은 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다.

안방수를 적게 만들게 하거나 or 안방수 배출을 증가시키거나 

각각 약제를 살펴보면 다음과 같습니다. 

1. 안방수를 생성을 줄이는 약제 계열

△  베타 차단제(β blocker)  

△ 탄산탈수효소 억제제(Carbonic anhydrase inhibitor)

2. 안방수 배출을 증가시키는 약제 계열 

△ 프로스타글란딘 유도체(Prostaglandin analogs)  

△ 부교감신경효능제(Cholinergic agonists directing acting)

1.2. 안방수를 생성도 줄이고 배출을 증가시키는 약제 계열 

△ 알파-2 효능제(α2 agonist)  

한 가지 약물로 치료가 안 되면 두 가지 이상 약물을 같이 사용합니다.

▣ 녹내장 복합제 약물

녹내장에 두 가지 이상 제품을 사용할 때는 각 약제가 효과를 충분히 볼 수 있도록 5~15분 간격을 두고 사용해야 합니다. 

두 약물을 하나의 제품으로 담은 복합제를 사용하면 

△ 한 번만 점안하면 되니 사용이 간편합니다. 

△ 안약을 점안할 때 흘러나오는 양을 최소화할 수 있습니다.

△ 복합제를 사용하면 두 제품을 각각 사용하는 것보다 보존제에 노출되는 양을 줄일 수 있습니다.  각막, 결막에 자극도 덜할 것입니다.

△ 비용도 절감됩니다. 

 

 

현재까지 나온 복합제 종류는 다음과 같습니다.

1. 안방수 생성을 줄이자 '베타차단제' + '탄산탈수효소 억제제'

△ 코솝  =  티몰롤(timolol) + 도르졸라미드(dorzolamide)

2. 안방수 생성을 줄이자 '베타차단제' + 안방수 배출을 증가시키자 '프로스타글란딘 유도체'

△ 잘라콤  =  티몰롤(timolol) + 라타노프로스트(latanoprost)

△ 간포트  =  티몰롤(timolol) + 비마토프로스트(bimatoprost)

△ 듀오트라브  =  티몰롤(timolol) + 트라보프로스트(travoprost)

3. 안방수 생성을 줄이자 '베타차단제' + 안방수 생성도 줄이고 배출도 늘리는 '알파-2 효능제'

△  콤비간  =  티몰롤(timolol) + 브리모니딘(brimonidine)

※ '알파-2 효능제' 중 Brimonidine는 시신경 보호 효과도 기대할 수 있습니다. 

4. 안방수 생성을 줄이자 '탄산탈수효소억제제'+ 안방수 생성도 줄이고 배출도 늘리는'알파-2 효능제'

△ 심브린자  =  브린졸라미드(brinzolamide) + 브리모니딘(brimonidine)

▣ 종근당 개량신약 녹내장 복합제 약물 CKD-351  

CKD-351는 잘라탄의 주성분 ‘라타노프로스트(latanoprost)’와 트루솝(MSD)의 주성분 ‘도르졸라미드(dorzolamide)’ 복합제입니다. 

CKD-351는 기존에 없던 새로운 조합의 개량신약 약물입니다.

제네릭과 달리 많은 전임상 또는 임상자료를 제출해야 하기 때문 "자료 제출 의약품"이라 부릅니다. 

CKD-351는 방수 생성 줄이고 & 유출을 늘리는 듀얼 액션(Dual Action) 메커니즘을 갖고 있습니다. 

△ 라타노프로스트(latanoprost)는 prostaglandin F2- alpha 유도체입니다. 안방수 유출을 증가시켜 안압을 떨어뜨립니다. 방수 유출 경로 중 포도막·공막 유출(Uveoscleral outflow)을 증가시키는 약입니다. 

△ 도르졸라미드(dorzolamide)는 탄산탈수효소억제제Carbonic anhydrase inhibitor)입니다. 안방수 분비를 줄입니다. 망막의 혈류 흐름도 증가시킨다고 알려졌습니다. 

▣ CKD-351  임상 단계

△ 1상 2017년 1월 19일  동아대학교병원

건강한 성인 남성 자원자를 대상으로 D565의 약동학적 특성, D930의 약동학적 특성에 대한 D565의 

영향을 평가하기 위한 단일군, 3 기, 반복투여 임상시험 

 ☞  여기서 D565는 Latanoprost 50㎍/㎖를 의미합니다.

D930는 dorzolamide를 의미하는 것 같습니다. 

△ 2상 2017년 2월 10일 가톨릭대학교 서울성모병원 외

원발성 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서 D565H 1일 2회 용법과 D565 1일 1회 용법의 

유효성과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 평행 설계, 치료적 탐색 임상시험

 ☞  구글을 검색해 보니  D565 Latanoprost 50㎍/㎖)  D565H  Latanoprost 25㎍/㎖)를 의미합니다.

△ 3상 2018년 9월 27일 서울대학교병원 

원발성 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서 CKD-351의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 활성약 대조, 평행 설계, 제3상 임상시험 3상

 ☞  지난 9월에 식약처를 통해 임상 3상 승인 소식이 전해졌습니다. 

▣ 기존 복합제와의 차이점

기존 녹내장 안약 복합제는 주로 베타 차단제(β blocker)를 기본으로 여러 조합이 나왔습니다.

베타 차단제(β blocker) + 탄산탈수효소 억제제(Carbonic anhydrase inhibitor)

베타 차단제(β blocker) + 프로스타글란딘 유도체(Prostaglandin analogs)

베타 차단제(β blocker) + 알파-2 효능제(α2 agonist)  

베타 차단제(β blocker)는 안압을 떨어뜨리는 효과가 뛰어나다고 알려져 있지만 전신으로 흡수될 때 저혈압, 서맥 등 부작용 우려가 있습니다. β receptor가 몸 안 여러 곳에 있기 때문입니다. 이러한 이유로 심폐질환이 있는 녹내장 환자에게는 주의하며 사용하였습니다. 베타 차단제(β blocker)는 선택성에 따라 차이는 있겠지만 심혈관계에 작용해 혈관을 수축시키고 혈류를 감소시킬 수 있습니다. 시신경으로 가는 혈액순환을 저해할 수 있기 때문에 주의가 필요합니다. 

CKD-351은 베타 차단제(β blocker)를 포함하지 않습니다. 

안압을 떨어뜨리는 효과가 높은 프로스타글란딘 유도체(Prostaglandin analogs)와 탄산탈수효소 억제제(Carbonic anhydrase inhibitor)를 복합하여 심폐질환을 가진 사람들에게 좀 더 안전하게 사용할 수 있다는 장점을 바탕으로 연구된 것으로 생각합니다.

CKD-351의 용법, 용량이 어떻게 설계되어 나올지 궁금합니다.

- 라타노프로스트(latanoprost) 성분의 대조 약물인 잘라탄은 50㎍/㎖로 1일 1회 1방울 점안합니다. 

- 도르졸라미드(dorzolamide) 성분의 대조 약물인 트루솝은 1일 2~3회 1방울 점안합니다. 

다른 복합제인 간포트 점안액을 보면

1일 1회 점안하는 비마토프로스트(bimatoprost)와 1일 2회 점안하는 티몰롤(timolol)을 성분으로 이루어져 있는데요. 복합제인 간포트 점안액 1일 1회만 점안하도록 만들었습니다.

CKD-351도 1일 1회로 출시될까요? 

임상 2상을 보면 원발성 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서 D565H  Latanoprost 25㎍/㎖) 1일 2회 용법과 D565 Latanoprost 50㎍/㎖) 1일 1회 용법의 유효성과 안전성을 평가한다고 하였습니다.

그럼 두 복합제는 dorzolamide 용법에 맞추어 1일 2회로 나오지 않을까 추측해 봅니다.

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★ 녹내장에 일차치료제로 가장 많이 쓰는 전신 부작용이 적고 안압강하 효과가 강력한 

    프로스타글란딘(prostaglandin) 계열과 탄산탈수효소 억제제(Carbonic anhydrase inhibitor)의 첫 복합제 

★ 안방수 생성은 줄이고 배출은 늘리는 두 기전으로 안압을 효과적으로 낮추는 복합제 

★ 베타 차단제(β blocker) 의 혈관 수축 가능성으로부터 안전한 새로운 복합제.

새로운 조합 라타노프로스트(latanoprost)와 도르졸라미드(dorzolamide) 복합제가 어떻게 출시될지 기다려집니다.