한국콜마 - 펜시비어 크림 (펜시클로버) 품목 허가

한국콜마 - 펜시비어 크림 (펜시클로버) 품목 허가 

 

 

▣ 식약처, 한국콜마 - 단순포진 바이러스 감염증에 사용하는 펜시비어 크림 (펜시클로버) 품목 허가 

2019년 12월 30일 식약처는 한국콜마의 단순포진 바이러스 감염증치료제인 ‘펜시비어 크림’을 품목허가했다. 

펜시비어 크림은 항바이러스 Penciclovir(펜시클로버) 성분으로 단순포진 바이러스 감염증인 입술 포진에 사용한다. 

Penciclovir(펜시클로버) 성분의 크림은 과거에 노바티스의 팜비어 크림이라고 있었다. 그래서 펜시비어 크림의 허가심사유형은 제너릭이다. 

노바티스의 팜비어 크림은 2001년 급여로 등록되어 2007년에 삭제되었다. 

해외에는 Penciclovir(펜시클로버) 성분의 디나비르 크림(Denavir Cream)이 있다. 그러나 국내에는 생산되지 않는다. 이번에 한국콜마에서 펜시비어 크림이 나오면 Penciclovir(펜시클로버) 성분의 유일한 외용제다.
 

그런데 노바티스의 팜비어? 
헷갈릴 까봐 이야기하면 경구용 (먹는 약) 팜비어 정제가 있다. 2018년 1월 일동제약이 노바티스의 팜비어에 대한 국내 판권을 확보해 현재는 일동제약이 판매 중이다. 

팜비어 정!의 성분은 Famciclovir(팜시클로비르, 팜시클로버)다.

Famciclovir(팜시클로비르, 팜시클로버) ? Penciclovir(펜시클로버)?
Famciclovir(팜시클로비르, 팜시클로버)를 복용하면 몸속에서 Penciclovir(펜시클로버)로 전환된다.
이런 경우 Famciclovir(팜시클로버)를 Prodrug(프로드럭, 전구약물)이라고 한다. 

※ Prodrug(프로드럭, 전구약물)은 그 자체는 약효가 없지만 우리 몸 안에서 대사되어 구조가 변하면 효과가 나타나는 약을 말한다. 즉 Prodrug(프로드럭, 전구약물) 자체는 약효가 없다. 흡수되면 몸 안에서 대사되어 효과가 나타난다. 부작용, 안정성, 용해성, 흡수성, 작용시간 등 다양한 이유로  Prodrug(프로드럭, 전구약물)을 개발한다. 


왜 경구용 팜비어 정은 Prodrug(프로드럭, 전구약물)을 사용했을까?
Penciclovir(펜시클로버)를 먹으면 흡수가 잘 안 되기 때문이다. 그래서 경구 투여(먹어도) 흡수가 잘되고 체내에서 빠르게 Penciclovir(펜시클로버)로 변하는 Famciclovir(팜시클로버)를 개발했다. 
∨ Famciclovir is a diacetyl 6-deoxy prodrug analog of the antiviral agent penciclovir.
∨ Following oral administration, famciclovir is deacetylated and oxidized to form penciclovir.
∨ Little or no famciclovir is detected in plasma or urine.

Famciclovir IUPAC Name:  [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-aminopurin-9-yl)butyl] acetate
Penciclovir IUPAC Name  [2-amino-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-1H-purin-6-one

 
외용제(크림)로 사용할 때는 Prodrug(프로드럭, 전구약물) 형태가 필요 없다. 
Penciclovir(펜시클로버)를 외용제로 발라 효과를 보는 것에는 문제가 없으므로 Prodrug(프로드럭, 전구약물)을 이용하지 않고 활성 성분 그대로 크림으로 사용한다.





▣ 단순포진 바이러스 감염증 

단순포진(Herpes simplex)이란 단순포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV)가 피부와 점막에 감염을 일으키는 질환이다. 1형과 2형이 있다. HSV-1형은 허리 위, 주로 입술에 많이 발생한다고 하여 입술포진이라고도 한다. HSV-2형은 허리 아래 특히 음부포진 형태로 나타난다. 그러나 1형과 2형은 어느 부위에나 감염될 수 있어 이 분류가 절대적이지 않다.

단순포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV)를 완벽히 제거하는 방법은 아직 없다. 한번 감염되면 평생 동안 존재한다. 평소에는 잠복상태로 있고 면역력이 약해지는 등 자극으로 바이러스가 다시 활성화되면 증상이 나타날 수 있다.

치료제인 항바이러스제들은 바이러스 증식을 막고 증상을 완화하고 치료 기간을 줄이는 데 있다. 바이러스가 증식될 초기에 항바이러스제를 사용하는 것이 가장 효과가 좋다.

펜시비어 크림은 과거 노바티스의 팜비어 크림 허가사항 효능효과 단순 포진 바이러스 감염증 괄호 열고 '입술포진'까지 그대로 허가받았다.

 

 

▣ 성분정보 Penciclovir(펜시클로버) 

HSV-1 or HSV-2에 감염되면 바이러스들은 우리 세포 안에서 복제되어 감염이 증가한다.

초기에 Penciclovir(펜시클로버)와 같은 항바이러스제가 들어가면 HSV 바이러스의 복제가 중단된다.

Penciclovir(펜시클로버)는 바이러스가 지닌 효소인 thymidine kinase에 의해 monophosphate 형태로 인산화된 후, 우리 체내 효소인 cellular kinases에 인해 triphosphate로 바뀐다.

바이러스가 DNA를 복제해야 할 때 원래 들어가야 하는 d-GTP(Deoxyguanosine triphosphate) 대신 Penciclovir triphosphate가 들어간다. 그 결과 바이러스가 합성과 복제가 억제된다. .

 


Penciclovir triphosphate는 어떻게 바이러스의 DNA polymerase 효소를 속일 수 있었을까?
Penciclovir triphosphate가 DNA의 구조 중 d-GTP(Deoxyguanosine triphosphate)와 비슷하기 때문이다. 

구순포진이 발생하기 몇 시간 전부터 따끔거림 등 불쾌감이 나타난다. 구순포진은 한번 감염되면 평소에는 잠복상태로 있고 면역력이 약해지는 등 자극으로 바이러스가 다시 활성화되면 증상이 나타난다. 구순포진을 자주 앓는 사람들은  전조증상이 나타나면 구순포진의 발병을 안다. 이때 바이러스가 조금이라도 더 복제되기 전 초기에 이 항바이러스제를 사용하면 더욱 효과적이다. 참지 말고 조짐이 나타나면 바로 사용해야 한다.

 

 

▣ 펜시비어 크림의 식약처 허가 사항을 살펴보자. 

 

∨ Penciclovir　펜시클로버　10mg/g
∨ 효능효과 단순포진 바이러스 감염증(입술포진)

∨ 사용 방법: 성인(16세 이상)
1) 이 약은 취침 시간을 제외하고 약 2시간 간격으로 환부에 바른다.
2) 치료는 4일간 계속하여야 하며 감염 후 증상이 나타나는 즉시 치료를 시작하는 것이 바람직하다.

∨  소아(16세 미만)
소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

∨ 이 약은 재발성 입술포진의 완치 목적이 아님을 환자에게 주지시킨다.

∨ 상호작용
임상시험에서 이 약을 국소 또는 전신 투여 약물과 병용 시 어떠한 상호작용도 관찰되지 않았다.

∨ 임부에 대한 투여
이 약을 국소투여 후 최소한의 양만이 전신적으로 흡수되나, 임신 중 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
+ 참고로 Penciclovir(펜시클로버) 성분의 경피 FDA 임부 카테고리 B 

∨ 수유부에 대한 투여
랫드를 이용한 동물실험에서 팜시클로버(이 약의 경구투여 형태)를 경구투여한 후 유즙으로 이행되는 것으로 나타났으나, 사람 모유로의 이행에 대한 정보는 알려진 바 없으므로 수유부에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

▣ 앞으로

 

∨ 같은 효능으로 사용할 수 있는 Acyclovir(아시클로버) 크림이 처방전 없이 약국에서 구입할 수 있는 일반의약품이다. 펜시비어 크림은 처방을 받아야 하는 전문의약품이다.

예전 팜비어 크림이 급여 삭제로 뜨고 새로 급여 심사기준이 마련되지 않은 것으로 보아 현재로는 보험 적용이 안 되는 크림이다.  

품목허가만 하고 생산은 안 하는 경우도 있던데 언제 출시가 실제로 되는지 급여 조건은 어떻게 되는지 살펴보아야겠다. 허가를 신청한 거로 보면 만들기는 만들 건가?


∨ 효용성
기존에 있는 보험 적용도 되고 일반의약품으로 사도 가격 부담이 적은 Acyclovir(아시클로버) 크림과 비교하여 장점은 무엇일까? 아직 가격이 나오지 않았지만 각각 성분의 알약의 비용으로 보았을 때 Acyclovir(아시클로버) 크림보다 고가임은 틀림없다. 4시간 간격으로 1일 5회 바르는 Acyclovir(아시클로버) 크림도 자주 발라야 한다고 느끼는데 펜시비어 크림은 더 자주 2시간마다 발라야 한다. 
가격도 더 비쌀 것이고 사용 방법도 더 자주 발라야 하는 번거로움을 감수해야 하는 펜시비어 크림은 다른 장점이 있어야 한다. 

Penciclovir(펜시클로버) 크림을 다시 만든다면 효과 면에서 Acyclovir(아시클로버) 크림보다 나은 점이 있을 것이다. 자료들을 찾아 보면 Acyclovir(아시클로버)와 비교시 Penciclovir(펜시클로버) 크림이 각질층을 통해 더 깊은 표피층으로(through the stratum corneum into the deeper epidermis layers) 침투하여 표적기저세포( target basal cells)에 더 고농도로 도달할 것이라 기대한다.

상황에 따라 장단점을 고려하여 Penciclovir(펜시클로버), Acyclovir(아시클로버) 성분, 제형으로는 크림 또는 경구용 제제 선택이 이루어질 것이다. 

 

참고자료:  
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020363s026lbl.pdf 
https://www.wikipedia.org/ 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11559210 
https://cmr.asm.org/content/16/1/114