코오롱제약 - 흡입형 조현병치료제인 아다수브 흡입제에 대해 알아보자

코오롱제약 - 흡입형 조현병치료제인 아다수브 흡입제에 대해 알아보자

 

▣ 식약처, 흡입형 조현병치료제 코오롱제약 아다수브 흡입제 품목 허가 
2019년 12월 5일 식약처는 코오롱제약의 흡입형 조현병치료제 ‘아다수브 흡입제’ 를 품목허가했다. 

아다수브 흡입제는 미국 파마슈티컬스가 개발한 약물로 조현병과 양극성 장애에서 나타나는 흥분(agitation) 증상을 빠르게 조절하기 위해 사용한다.

이는 약물전달용 기구인 ‘스타카토’(Staccato) 시스템을 사용해 분말 제형 약물을 흡입하는 제품으로 빠른 효과가 나타나지만, 기관지 경련이 발생할 것을 우려해 병원에서 전문 의료인 감독하에 투여하도록 한다. 

아다수브 흡입제는 조현병 치료제 가운데 최초의 흡입형 형태 약물이다. 파마슈티컬스는 2012년 12월 FDA 허가를 획득했고 2013 2월에  EU 집행위원회로부터 허가를 취득했다. 



▣ 성분정보 Loxapine 록사핀
주성분인 Loxapine(록사핀)은 국내에 처음 소개되는 성분은 아니다.
1989년 와이어스 록사펙, 1995년 명인 로판 캅셀. 경구용 제품이 허가 기록이 있다. 
두 회사 제품 모두 2007년 급여 삭제되고 이후로 생산하지 않는 것으로 보인다.
 
Loxapine(록사핀)의 작용기전은 정확하게 밝혀지지는 않았으나 뇌의 후시냅스 수용체에서 dopamine을 차단하여 조현병에 사용한다. 

조현병에 사용하는 항정신병약물는 1세대, 2세대로 나눈다.
1세대는 정형적인 항정신병약물(typical antipsychotic agents)이라 부른다. mesolimbic dopamine pathway에서 dopamine subtype (D2) 수용체를 차단한다. 1세대는 양성 증상 완화에 효과가 있다. 양성 증상이란 환청, 환시, 긴장, 망상, 와해된 사고, 언어, 적대감, 생각의 흐름에 이상이 생기는 사고 과정의 장애 등을 말한다. 

2세대는 비정형적인 항정신병약물(atypical antipsychotic agents)이라 한다. 
Serotonin(5-HT2A) 수용체 antagonist 작용이 주이며 dopamine 수용체 역시 차단한다. 각 성분마다 receptor 친화력의 차이가 있다. 2세대의 특징은 1세대가 도파민 수용체를 주로 차단하면서 오는 이상반응(추체외로증후군)이 줄었고 효과면에서는 1세대와 달리 음성 증상을 개선하는 효과가 있다. 음성증상이란 무감정, 무욕증, 무표정, 무관심 등 정상적인 감정반응이나 행동이 감소하여 둔한 상태가 되고, 의욕 감퇴, 사회적 위축 등을 보이는 현상을 말한다. 


Loxapine(록사핀)이름에서 알 수 있듯이 구조상으로 Clozapine(클로자핀). Olanzapine(올란자핀)과 비슷하다. 각각의  IUPAC Name은 다음과 같다.

 

Loxapine(록사핀)  = 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,4]benzoxazepine 

Clozapine(클로자핀) = 3-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepine 

Olanzapine(올란자핀) = 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine 

그러나 2세대 비정형적인 항정신병약물(atypical antipsychotic agents) 클로자핀. 올란자핀과 달리
록사핀은 1세대 정형적인 항정신병약물(typical antipsychotic agents)로 분류된다.

그렇게 보면 세 약물은 구조만 유사하지 차이가 매우 크다. 

주대사체인 7-hydroxyloxapine의 D2수용체에 대한 높은 친화력으로 1세대 정형적인 항정신병약물(typical antipsychotic agents)로 분류되는 Loxapine(록사핀)은 주로 양성 증상을 완화하는 효과를 기대할 수 있다. 

Clozapine(클로자핀), Olanzapine(올란자핀)은 D2 수용체에 비해 5-HT2에 상대적으로 높은 친화력을 보이므로 2세대 비정형적인 항정신병약물(atypical antipsychotic agents)로 분류한다.  

Clozapine(클로자핀)은 드물지만 치명적인 부작용인 무과립구증 발생 우려로 1st 약제로 사용하지 않으며 다른 정형적 또는 비정형적 약물을 사용하는데도 효과가 없는 경우에 제한되게 사용하며 투여를 할 때도 매월 혈액검사를 해 부작용을 모니터링한다. 여기서 무과립구증이란 골수에서 충분히 백혈구를 만들어내지 못하는 것으로 면역력이 저하되어 각종 감염에 대한 위험성이 증가한다. 대표적인 상품명은 클로자릴이다. 

Olanzapine(올란자핀)
Clozapine(클로자핀)이 지닌 무과립구증의 심각한 부작용을 나타내지 않는다. 대표적인 상품명은 자이프렉사다. Olanzapine(올란자핀)은 구토를 진정시키는 효과가 뛰어나 항암제 투여시 구토를 줄이기 위해서도 처방한다. 



▣ 아다수브 흡입제의 식약처 하가 사항을 살펴보자. 
∨ 흰색에서 황색 분말이 플라스틱 흡입 기구 내부에 증착되어 있는 일회용 흡입제

∨ 록사핀 1회 분무량(10mg 중)  전달 용량은 9.1 mg　

∨ 조현병 및 양극성 장애에 수반되는 경도 및 중등도 초조 증상의 빠른 조절에 효능 효과가 있다. 

∨ 흡수: 이 약은 투여 후 신속히 흡수되어 최고혈장농도 도달시간(Tmax)이 2분.

∨ 이 약은 24시간 이내에 재투여 하지 않는다.

∨ 가장 주의를 하는 부분은 기관지 연축이다. 
이 약 투여 전에 천식, 만성폐쇄성폐질환 또는 기타 호흡기 질환의 병력 여부를 확인하기 위해 흉부 청진을 실시한다. 투여 후에는 호흡기 부작용(기관지 연축)의 징후나 증상에 대해 최소 한 시간 동안 환자를 관찰해야 한다.

이 약 투여 후 기관지 연축 등과 같은 심한 호흡기 부작용이 나타날 경우, 살부타몰과 같은 속효성 베타 작용 기관지 확장제를 투여할 수 있다. 의료기관에서는 기관지 연축 발생 시 즉시 조치할 수 있도록 속효성 베타효능제 기관지 확장제와 흡입기 등을 갖추고 있어야 한다. 

∨ 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 아목사핀에 과민증이 있는 환자
(Loxapine may be metabolized by N-demethylation to amoxapine)

2) 천명이나 숨이 찬 증상이 있는 환자

3) 천식, 만성폐쇄성폐질환 등의 활동성 호흡기 질환이 있는 환자

∨ 흡입기 사용 방법
① 파우치 개봉 : 호일 파우치를 찢어 흡입기를 꺼내고 표시등이 꺼져 있는지 확인한다.
② 탭 당기기 : 제품 하단의 탭(tab)을 당기고 표시등에 초록불이 들어오면 사용할 준비가 된 것이다.
탭을 제거한 후 15분 이내에 사용해야 한다. 그렇지 않으면 제품은 자동으로 꺼진다.
③ 숨 내쉬기 : 제품을 입에서 멀리 떨어뜨린 상태에서 완전히 숨을 내쉬어 빈 폐의 상태가 되도록 한다.
④ 숨 들이쉬기 : 제품의 입구를 통해 숨을 깊게 들이쉬도록 한다.
중요 : 환자가 숨을 들이쉰 후 제품의 표시등이 꺼졌는지 확인한다.
⑤ 잠시 숨 참기 : 제품을 입에서 제거하고 잠시 숨을 참도록 한다.
주의 : 만약, 표시등이 켜져 있을 경우 환자에게 3 – 5단계를 반복하도록 한다.

∨ 이상반응 (위키피디아 참고)
미각이상 Taste sense altered (14%)
진정/졸림 Sedated (12%)
인두염 Pharyngitis (3%)



▣ 앞으로
∨ 아다수브흡입제는 RMP(의약품 위해성 관리 계획) 대상 약품이다. 시판 후 이상반응을 점검할 계획이다.
※ RMP(의약품 위해성 관리 계획)
2015년 7월부터 시행된 RMP(의약품 위해성 관리 계획)은 의약품의 이상반응을 최소화하기 위해 품목허가부터 안전성을 중점으로 위해 성 관련 계획을 수립하고, 약품 출시 후에는 이 계획대로 안전 관리를 실시하게 된다. 

∨ 아직 급여 여부는 급여 조건은 결정 안 났다. 품목 허가만 나고 생산은 안되는 경우도 있던데 언제 출시가 실제로 되는지 급여 조건은 어떻게 되는지 살펴보아야겠다. 

∨ 환자를 안정시키는 데 사용하는 현재 치료는 아다수브 흡입제보다 효과가 나타나는데 더 오랜 시간이 걸린다. 빠른 효과를 위해 주사제가 사용될 수 있으나 응급한 상황에서 심하게 동요가 일어난 환자를 수동적으로 고정하고 주사를 투여하기에는 부상의 위험 등 어려움이 있다.

아다수브 흡입제 국내 출시로 환자도 의료진도 더 많은 선택지가 생기기를 바란다.

참고 자료  
https://en.wikipedia.org/wiki/Loxapine 
https://en.wikipedia.org/wiki/Olanzapine 
https://en.wikipedia.org/wiki/Clozapine 
https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201908245 
http://health.cdc.go.kr/health/mobileweb/content/group_view.jsp?CID=FA42C502C3