대웅제약 - 항궤양제 신약 DWP14012 / Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열

대웅제약 - 항궤양제 신약 DWP14012 / Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열

▣ 대웅제약 항궤양제 신약 'DWP14012’' 정부 지원 과제 선정

2018년 2월 대웅제약 항궤양제 신약 'DWP14012'이 정부의 지원 과제로 선정되었습니다. 

대웅제약은 2018년 1월부터 10월까지 범부처 신약개발사업단으로부터 2상, 3상 임상시험 진입을 위한 비임상, 임상시험 연구비를 지원받게 됩니다. 

DWP14012는 지난 2016년 1상을 거쳐 국내 21개 기관에서 미란성 위식도역류질환 환자를 대상으로 임상 2상 시험을 진행 중입니다. (NCT03184324)

DWP14012는 위산분비를 억제하는 Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열 약물입니다.

기존 위산 분비 관련 질환 1차 치료제인 위산분비 저해제 PPI(proton pump inhibitor)를 대체할 차세대 약물로 기대하고 있습니다.

2018년 내 미란성 위식도역류질환 적응증 획득을 위한 3상 임상시험에 착수할 예정이고 2020년 국내 허가를 목표하고 있습니다.

▣ 기존 위산 관련 질환 1차 치료제인 PPI 대비 장점

기존 1차 치료제인 (proton pump inhibitor)보다 어떤 점이 좋을까요? 

보도자료에 따르면 

- 임상 1상에서 기존 PPI 계열 치료제보다 강력하고 신속한 위산분비 억제 효과를 확인하였습니다.

- 약효 발현 시간이 빠릅니다. 투여 첫날부터 PPI 대비 우수한 위산분비 억제 효과를 보였습니다.

- 24시간 동안 위산분비 억제를 지속해 PPI의 한계로 알려진 야간 산반동 증상을 해결했습니다.

◎ 위산 관련 질환 1차 치료제인 PPI(proton pump inhibitor)의 단점

PPI제제인 omeprazole(오메프라졸)은 스웨덴에서 1979년에 최초로 합성되었습니다.1988년에 시판되어 이후로 omeprazole(오메프라졸)과 동일한 모핵구조를 가진 pantoprazole(판토프라졸), lansoprazole(란소프라졸), rabeprazole(라베프라졸) 등이 출시되었습니다.

PPI제제는 위산분비 억제력이 강할 뿐 아니라 작용 지속시간이 길다는 장점을 가지고 있습니다.

BUT

1. 느린 약효 발현 

PPI 계열 약물은 prodrug입니다. prodrug 이란 약의 전구물질로 복용 후 활성 성분으로 바뀌어야 약효가 나타납니다. 복용 후 위를 통과하여 소장에서 흡수된 후 혈류를 통해 parietal cell로 이동합니다. PPI는 parietal cell 분비 세관으로 들어가서 산성 환경에서 활성화됩니다. 체내 대사를 통해 화학적 구조가 변형되어야 약효를 발현하기 때문에 충분한 약효를 발현하기 위해서는 약 3~5일의 시간이 필요합니다.

2. 위산에 불안정

PPI 계열 약물은 위산에 불안정합니다. 식도와 위를 통과하면서 성분이 분해되는 것을 막기 위해 장용성 제제(예: omeprazole enteric coated granule)로 만들기도 합니다. 따라서 일반적으로 식전에 복용합니다.

3. 약물 상호작용

대표적인 약물 상호작용으로 PPI와 클로피도그렐 상호작용에 대해 알아보면

클로피도그렐은 심혈관 질환의 재발 위험을 낮추기 위해 아스피린과 함께 가장 흔히 사용하는 약물입니다. 클로피도그렐도 약의 전구물질로 복용 후 CYP2C19 효소에 의해 활성 성분으로 바뀌어야 약효가 나타나는 prodrug입니다. 

PPI 계열의 대표적인 약제 오메프라졸은 CYP 2C19 효소의 작용을 억제하는 CYP 2C19 inhibitor입니다.

그러니까 클로피도그렐을 복용하는 사람이 오메프라졸을 복용하면 CYP2C19 작용이 억제되어 클로피도그렐의 대사를 감소시켜 항혈소판 작용을 저해합니다. 기존 연구에서 볼 때 PPI 계열 성분 따라 clopidogrel 대사에 미치는 영향이 조금씩 다르며 제제 간 공통 효과(class-effect)는 아닌 것으로 판단되고 있습니다. 현재 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약품평가기구(EMEA)는 클로피도그렐과 오메프라졸의 병용 사용은 권고하지 않습니다.

특히 아시아인은 CYP2C19 유전자 다형성 때문에 클로피도그렐 효과가 개인별로 차이가 크게 나타나고 항상 충분한 수준의 약효를 발휘하지는 못하는 결과가 보고되고 있습니다. 더 주의해야 할 상호작용입니다.

4. PPI 계열은 위벽세포에 존재하는 프로톤펌프와 공유결합하여 비가역적으로 위산분비를 억제합니다. G cell은 위장의 pH가 올라가면 가스트린을 분비하는데요. 장기간 PPI가 프로톤펌프에 비가역적으로 작용하여 위산분비를 억제하면 G cell이 가스트린 분비를 늘려 고가스트린혈증을 유발합니다. 이 때문에  ECL(enterochromaffin-like cell)이 과다 증식하고, 위점막이 비후화되는 문제가 보고되고 있습니다.

따라서, 기존 치료제의 단점을 극복하여 미충족 수요(medical unmet needs) 부분을 해결할 수 있는 새로운 기전의 산분비 억제제의 개발이 요구됩니다. 

▣ Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열 약물인 

대웅제약 항궤양제 신약 DWP14012 기전은 무엇일까?

Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열

DWP14012는 위벽세포(parietal cell) 내의 H+/K+-ATPase를 'K+ 의존적' 그리고 '가역적'으로 제어하여 위산 분비를 억제합니다.

위 점막 내 위치한 위벽세포가 자극을 받으면 위산이 분비됩니다. 위산분비에 있어 공통적인 마지막 과정이 프로톤펌프  H+/K+-ATPase로 프로톤펌프가 활성화되면 위산분비가 이루어집니다.

PPI는 위벽세포의 프로톤펌프에 공유결합하여 H+분비를 억제합니다. PPI는 비가역적입니다. 비가역적이란 말은 되돌릴 수 없다는 의미입니다. 

DWP14012가 속한 Potassium competitive acid blockers는 K+ 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 가역적으로 작용합니다.

PPI는 활성화된 프로톤펌프에만 결합합니다. 따라서 프로톤펌프가 가장 활성화되어 있는 때인, 공복 시간이 길었던 아침 식전에 복용합니다.  DWP14012는 PPI와 달리 프로톤펌프가 꼭 활성화될 필요가 없습니다. 

 

▣ DWP14012의 목표 

범부처신약개발사업단에 따르면 DWP14012 의 목표는 위산 분비 관련된 질환인

- 위식도 역류질환 (gastroesophageal reflux disease)의 치료 및 유지요법

- H. pylori 감염으로 인한 제균이 필요한 환자 

- 소화성 궤양 예방이 필요한 환자 등을 목표 환자군으로 합니다.