녹십자, 중국의 리스팜(Lee's Pharm)과 중국 임상시험용 항응고제 GCC-4401C 개발 및 상용화를 위해 라이센스 계약 체결

녹십자, 중국의 리스팜(Lee's Pharm)과 중국 임상시험용 항응고제 GCC-4401C 개발 및 상용화를 위해 라이센스 계약 체결 (2018년 2월 14일)

출처: Lee's Pharmaceutical Holdings Limited 홈페이지

출처: HKEXnews

▣ 계약 조건에 따라 

- Lee's Pharm은 중국 및 동남아시아 시장에서 anticoagulant 개발 및 상용화에 대한 독점권 보유.

- 녹십자는 미공개 선지급수수료(up-front fee) & 임상단계별 성공에 따른 개발단계별 기술료(milestone payment)와 로얄티 받게 됨.

- Under the terms of the agreement, Lee's Pharm receives exclusive rights to develop and commercialise the anticoagulant for the greater China and South East Asian market. GC Pharma will receive an undisclosed up-front payment and is eligible to receive milestone payments and royalties on future net sales.

▣ GCC-4401C

- GCC-4401C, GC-2107,  LCB02-0133,   Nokxaban 

- 항응고제 NOAC  혈액응고인자 Factor Xa inhibitor

- 녹십자가 2009년 항혈전제 GCC4401C의 신약 후보물질을 바이오벤처인 레고켐 바이오사이언스로부터 도입했었다. Profit Sharing

  참고: 레고켐바이오 분기보고서 (2017. 09)

- 2018년 1월 오영수 레고켐바이오사이언스 연구소장 데일리팜 신문 인터뷰 

"LCB02-0133 레고켐바이오는 출혈 부작용을 개선한 Factor Xa 계열의 신규 항응혈제를 개발 2009년 후보물질 단계에서 녹십자에 Profit Sharing 모델을 기반으로 기술이전 하였습니다. 녹십자에서 전임상과 임상1상을 완료한 단계이며 본격적인 임상 2상 진입 전 일부 지역 판권의 기술이전을 논의 중에 있습니다." 

- 2012년 정부의 '범부처전주기신약개발사업' 과제로 선정된 바 있다.

- NOAC 계열 내에 Best in class (베스트 인 클래스: 특정 분야 치료제로 가장 우수한 약을 의미)에 도전한다고 보도한 바 있다.  (2014년 2월 인터뷰)

- 2010년 당시 김정민 녹십자 상무는 인터뷰를 통해 "해외 라이센스를 통해 최소 현금계약 500억, 라이센스 총액 5000억원의 기대 효과를 예상하고 있다"라고 말한 바 있다. 

- 그런데 왜 녹십자가 공시를 안 했을까? 

L/O 금액이 매출액에 비교해 미미해 공시대상이 아니다. 추측건대 계약 규모가 598억 원보다 적어서 공시를 안 한 것이라 본다.

▣ 출처: 범부처신약개발사업단 2013년 인터뷰

- 연구책임자인 최순규 녹십자 종합연구소 이사는 “실제로 최근의 동물실험 결과 GCC-4401C는 유사한 구조를 가진 경쟁약물 보다 1.5~2배의 출혈 감소 효과를 보이는 것으로 나타났으며, 적은 간독성 등 안전성 측면에서의 우수성이 확인되었다”고 밝혔다.

두 번째로 주목할 경쟁력은 약물 배출 경로다. 약물의 농도 증가로 출혈이 생겼을 때 결국 가장 중요한 것은 빠른 배출 경로. 고령의 환자가 많이 복용하는 항응고제의 특성상 배출 경로가 신장인 것과 대장인 것의 차이는 또 다른 경쟁력이 된다.

실제로 활성상태의 1/3이 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있는 경쟁약물의 경우, 대사과정에서 소변으로의 배출 의존도가 높아 소변으로 배출이 원활하지 못하면 복용량을 줄일 수밖에 없는 한계를 가지고 있다. 즉, 고령인구가 대부분인 환자에서 주된 배출 경로가 소변이 아니라면 이 또한 큰 경쟁력이 되는 것이다.

최 이사는 “경쟁약물의 경우, 대사를 거치지 않고 소변으로 나오는 활성상태의 약물이 약 30% 정도로 알려져 있는데 GCC-4401C는 추가 연구가 필요하긴 하지만 제1a 임상시험에서 10% 이하의 소변 배출이 확인되어 신장이 아닌 다른 배출 경로 가능성을 높였다. 향후 생체이용율과 활성 상태의 배출 경로 등에 대한 연구를 통해 경쟁력을 파악해 나갈 예정”이라고 설명했다. 

세 번째로는 타 약물과의 독립성이다. 간에서 분해되거나 배출될 때에 CYP3A4와 P-gp substrate에 의한 대사를 거치기 때문에 이를 억제하는 약물과의 상호작용을 고려해야 한다. 실제로 경쟁약물의 경우, 간에서 CYP3A4와 P-gp substrate에 의한 대사를 거치기 때문에 이를 억제하는 다른 약물과의 상호작용을 고려하여 투약을 해야 한다. 그러나 GCC-4401C의 경우, In vitro 연구에서 이에 대한 독립성이 확인되었다. 타 약물과의 상호작용 부분에서의 독립성으로 GCC-4401C 과제는 다양한 약물을 복용하고 있는 경우가 많은 고령환자에서의 경쟁력 또한 기대할 수 있게 되었다.

이와 관련 최 이사는 “경쟁약물들이 타 약물은 물론 음식물 섭취에도 영향을 받는 것과 달리 GCC-4401C는 In vitro 연구에서 큰 영향이 없음을 확인하여, 향후 이와 관련한 실험들로 경쟁력을 높여 나갈 계획”이라고 밝혔다.

1일 1회 투여에 적합한 반감기. 마지막으로 네 번째 경쟁력은 투약 주기이다.

임상결과에서 나타난 약동력학 결과는 GCC-4401C가 1일 1회 투여와 상응하는 반감기를 가지고 있음을 보여주었고, 혈액응고 효능이 농도 의존적으로 잘 나타나 향후 환자 투여 시 용량 선정에 용이한 장점을 잘 보여주었다. 또한, GCC-4401C는 좋은 수용성을 가지고 있기 때문에, 경구 및 iv 제제 모두의 개발을 위한 잠재성이 있는 것으로 판단되고 있다.

최 이사는 “앞서 언급된 네 가지 경쟁력은 기존 약물들과의 중요한 차별화 포인트”라고 강조하며, “고령 환자 대상의 처방이 많은 부분을 차지하는 것을 고려한다면, 출혈 가능성을 낮춘다는 점과 타 약물과 독립적으로 복용 가능하다는 점 등은 현재의 미충족 의학적 수요에 부합하는 경쟁력이 된다”고 자신했다.

▣  현재 시판 중인 NOAC은 프라닥사, 자렐토, 엘리퀴스, 릭시아나 4개 품목

- 2019년 전 세계 항응고제 시장은 3.5조원에 육박할 것으로 예측되고 있다.

- 자렐토(리바록사반)

  릭시아나(에독사반)

  프라닥사(다비가트란

  엘리퀴스(아픽사반)

이중 다비가트란은 트롬빈(thrombin)을 직접 억제하는 기전이고 나머지는 모두 GCC-4401C처럼  Factor Xa inhibitor

▣  GCC-4401C는 NOAC 계열 내에 Best in class가 될 수 있을까?

- 항응고제 와파린에 비해 NOAC의 단점 중 하나는 신장 기능이 떨어진 경우 선호되지 않는다는 것이다. 

NOAC은 신장으로 배설되는 약제가 대부분이다. NOAC 중에서는 자렐토는 67%, 프라닥사는 80%가 신장으로 배설된다. 엘리퀴스는 약 25%가 신장, 75%가 대변으로 배설돼 신기능이 저하된 환자에 우선 고려될 수 있다. 2013년 인터뷰 내용이 그대로 유지된다면 엘리퀴스보다 신배출 비율이 더 낮다. 1a 임상시험에서 10% 이하의 소변 배출이 확인되었다고 하는데 이는 신기능이 떨어진 환자에게 다른 NOAC 제제보다 선호될 수 있다.

- 약물 상호작용의 대부분은 간에서 CYP3A4와 P-gp substrate에 의한 대사와 관련된 것이다. 이 역시 2013년 인터뷰 내용이 그대로 유지된다면 In vitro 연구에서 이에 대한 독립성이 확인되었기 때문에 약물 상호작용으로부터 자유로워 매우 큰 장점이 된다. 

▣  Lee's Pharm?

- 홈페이지 http://www.leespharm.com/en/

- 홍콩에 상장된  biopharmaceutical company

- 신라젠의 항암바이러제 '펙사벡' 중국 판권을 가지고 있는 중국 파트너사.

  참고로 신라젠 펙사벡의 국내 판권은 녹십자(간암치료제만 대상)가, 중국과 홍콩, 마카오는 리스파마, 유럽 40개국은 트랜스진이 판권을 보유하고 있다. (그 외 미국, 일본 등 모든 지역 판권은 신라젠이 갖고 있음)

  참고: 신라젠 분기보고서 (2017. 09)