P-CAB (Potassium-competitive acid blocker) :테고프라잔, 보노프라잔, 대웅제약 DWP14012

P-CAB (Potassium-competitive acid blocker) :테고프라잔, 보노프라잔, 대웅제약 DWP14012

Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열 약물의 장점을 CJ헬스케어 테고프라잔을 참고해서 알아보겠습니다.

♣ PPI 대비 빠른 약효 발현.

♣ 음식물 섭취와 무관하게 복용 가능.

♣ 야간 위산분비 억제 효과 높음.

♣ CYP 2C19 효소와 관련된 약물 상호작용으로부터 안전.

1. PPI 대비 빠른 약효 발현.

PPI 제제는 활성형 프로톤펌프에 작용합니다. 따라서 프로톤펌프 활성도가 가장 높을 때인 아침 공복에 복용합니다.  P-CAB는 프로톤펌프의 활성형 여부와 상관없이 칼륨 결합 부위에 경쟁적으로 결합합니다. PPI와 달리 프로톤펌프가 꼭 활성화될 필요는 없습니다.  또한  PPI 제제는 prodrug이기 때문에 대사되어 활성 성분으로 바뀌어야 효과를 나타냅니다. 따라서 최대 약효를 내기 위해 3~5일이 걸립니다.  P-CAB은 이와 달리 한 시간 내에 최대 효과에 도달한다고 발표한 바 있습니다. 

2. 음식물 섭취와 무관하게 복용 가능.

P-CAB 제제는 약물의 체내 흡수, 분포 등 약물동태학(pharmacokinetics)에 있어서 음식물과 상호작용이 관찰되지 않았습니다. CJ헬스케어 테고프라잔은 위 내 pH 4 이상에서 식전, 식후 약효 차이가 없었다고 강조하였습니다. 

3. 야간 위산분비 억제 효과 높음

PPI 제제의 단점으로 야간 위산분비 억제가 어렵다는 점을 말하는데요. P-CAB 제제는 상대적으로 긴 반감기를 갖기 때문에 야간에 지속해서 위산 분비를 줄일 수 있습니다.

4. CYP 2C19 효소와 관련된 약물 상호작용 

PPI 제제의 대표적인 약물인 오메프라졸은 CYP 2C19 효소의 작용을 억제하는 CYP 2C19 inhibitor이기 때문에 항혈전제인 클로피도그렐과 약물 상호작용이 있습니다. 클로피도그렐이 효과를 내기 위해서는 CYP 2C19 효소에 의해 활성화되어야 하는데 오메프라졸이 이를 방해하기 때문입니다. 

이때까지 보도자료를 종합해 보면 P-CAB 제제는 이런 상호작용으로부터 안전하다고 하는데요. 약물별로 차이는 있겠습니다. 대사 효소는 각각 살펴봐야 할 내용입니다. 

2018년 11월 7일 식약처는 씨제이헬스케어의 '건강한 남성을 대상으로 tegoprazan 을 clopidogrel과 병용 투여 시 tegoprazan 이 clopidogrel 의 약력학에 미치는 영향을 CYP2C19 유전형에 따라 평가하기 위한 무작위배정, 공개, 3기, 교차 반복투여 임상시험' 을 승인하였습니다. 임상시험 결과를 기다려봅니다.

 

▣ 그런데 어디서 많이 본 거 같은데요? - 레바넥스 revaprazan

9번째 국산 신약인 레바넥스(상품명:REVANEX 성분명: revaprazan)

유한양행이 1994년도부터 연구를 시작하여 세계 최초로 개발한 P-CAB 계열의 소화성 궤양 치료제입니다.

레바프라잔은 프로톤펌프의 K+ 결합 부위와 경쟁적으로 결합하여 proton(H+)의 교환 과정을 방해하여 위산분비를 차단합니다. 위에서 말한 P-CAB의 장점대로 가역적으로 위산분비를 억제했고 약효 발현 시간이 30분 이내로 신속했습니다. 

레바넥스의 R&D 비용은 400억 원이었습니다. 레바넥스는 출시하자마자 연 매출 100억 원을 돌파하였습니다. 2007년 121억 원, 2008년 174억 원의 매출을 기록하며 성공적으로 시장에 안착하는 듯했지만, 다른 약물과의 경쟁에서 밀리며 매출이 점차 줄었고 2016년 20억 원의 원외 처방액을 기록했습니다. 

지금은 사업보고서 '사업의 내용'을 보면  '그 외'로 묶여 있습니다.

유한양행은 자체 개발 1호 신약 레바넥스의 약효와 부작용을 개선한 차세대 약물 역류성 식도염 치료제 YH4808에 기대를 건다고 했다가, 과감하게 드롭한다고 발표합니다. 이 신약 과제는 수년에 걸쳐 약 200억 원 넘게 투자된 프로젝트인데요. YH4808은 세계로 진출하기 위해 겨냥한 품목으로 미국 FDA 임상을 진행했습니다. 유한양행 최초로 미국 FDA 임상 승인을 받은 상징적인 약물이었고, 2013년부터 임상을 진행한 품목이었습니다. 하지만 유한양행은 이 약물에 관한 시장성과 연구 개발 기간을 고려했을 때 과감하게 포기를 결정합니다.

▣ P-CAB 계열 내 다른 약제

칼륨 경쟁적 위산분비 억제제 (Potassium Competitive Acid Blocker, P-CAB) 약물

1. 다테다제약의 보노프라잔(vonoprazan, TAK-438)

다케다제약의 다케캡(보노프라잔,vonoprazan)은 2015년 2월 일본에서 먼저 출시되었습니다. 현재 국내 허가를 위한 가교 임상을 진행하고 있습니다. 여기서 '가교 임상'이란 의약품의 안전성∙유효성에 관해 민족 간 차이가 있을 수 있으므로 외국 임상 자료를 그대로 적용하기 어려우니 국내에서 한국인 대상으로 자료를 얻기 위해 하는 시험을 말합니다. 다케다 측은 아직 출시 시기를 알 수 없다고 밝혔지만, 업계에서는 늦어도 2020년 국내 출시할 것으로 전망하고 있습니다.

2. CJ헬스케어의 테고프라잔(tegoprazan, CJ-12420)

테고프라잔(tegoprazan)은 CJ헬스케어 창립 후 첫 번째 자체 개발 신약입니다. 위식도 역류질환에 대한 국내 임상 3상 시험을 지난 1월 완료하고, 비미란성 역류 질환과 위궤양에 대한 3상을 진행 중입니다. 중국 임상은 뤄신 사에서 직접 진행하고 있습니다. CJ헬스케어 테고프라잔은 PPI 대표 약제인 '넥시움(esomeprazole, 에스오메프라졸)'과 직접 비교한 임상을 통해 약효 발현 시간이 넥시움보다 빠르며(넥시움 4~5시간, 테고프라잔 1시간 반) 또한 식사와 관계없이 복용 가능하다고 효과와 편의성 부분에서 우위를 입증했습니다. 지난 2월 CJ헬스케어는 식약처, 임상시험계획서 승인받고 3상 임상시험에 돌입했습니다. 

▣ 마무리 

P-CAB 계열 첫 약인 유한양행 레바넥스(revaprazan)는 기대와 달리 큰 인기를 끌지 못했습니다.

치명적인 부작용이 발견된 것도 아니었습니다. 현재도 생산 판매 중입니다. 별다른 이슈가 없었습니다. 레바넥스의 약효와 부작용을 개선한  ‘YH4808’ 기대를 건다고 했다가 과감하게 취소를 결정했습니다. 

먼저 개발된 약제가 인기를 못 끌었다고 해도 후에 나온 같은 계열 내 다른 성분은 약력학(pharmacodynamics), 약동학(pharmacokinetics) 부분에서 차이를 두고 자리를 잡을 수도 있습니다. 이제까지 수많은 약이 그래 왔습니다.

보노프라잔, 테고프라잔 그리고 대웅제약의 DWP14012는 어떨까요? 

현재 기존 1차 치료제 약물인 PPI는 단점이라고 했던 사항들은 자체 업그레이드를 통해 극복하는 모습을 보입니다.

 

- 덱실란트디알(dexlansoprazole, 덱스란소프라졸)

'이중지연방출'이라는 기술로 만든 캡슐입니다. 약을 먹고 난 후 초기 1~2시간 이내에 전체 과립의 25%가 방출됩니다. 나머지 75%의 과립은 pH 6.75 지점에 방출됩니다. 그래서 약효 지속 시간이 길어집니다(약물 반감기 10~12시간). 환자가 원하는 시간 언제든지 복용 가능하며 꼭 아침 식전 아니라 식후에도 복용이 가능합니다.

- 넥시움(esomeprazole, 에스오메프라졸)

PPI의 대표 약제인 오메프라졸에서 활성형 S-isomer만 분리한 약물입니다. 오메프라졸과 비교하면 생체이용률을 높아졌고 약효 발현시간을 빨라졌습니다.

- 놀텍(ilaprazole, 일라프라졸)

놀텍은 일양이 자체 개발한 국산 14호입니다. 2017년에는 캄보디아와 에콰도르로 수출하였고 올해 3월에는 멕시코 제약기업 치노인을 통해 수출이 성사되면서 화제가 되었는데요. 놀텍은 대사효소가 CYP2C19 효소가 아니고 대부분 CYP3A4를 통해 대사되기 때문에 클로피도그렐과 병용할 때 약물 상호작용에 대해 걱정하지 않아도 됩니다. CYP2C19의 유전자 다형성 때문에 개인 간 약효 차이도 신경 쓰지 않아도 되고요. 

현재 시장점유율 1위, 

강한 위산분비 억제 효과를 인정받고 

오랜 시간 동안 사용되어 왔으며

단점을 극복하고 있는

PPI

vs

새로운 기전으로 

PPI에 도전하는  

P-CAB

Potassium-competitive acid blocker (P-CAB) 또는 acid pump antagonist (APA) 계열 약물들은

과연 PPI의 아성을 넘을 수 있을까요?

만약 넘게 된다면 P-CAB 중 누가 Best-In-Class(계열 내 최고 신약)가 될 수 있을까요?